2024-12-05
918博天堂创新药HR20013预防高致吐性化疗引起的恶心呕吐III期临床研究荣登JCO
2024年12月3日（美国当地时间12月2日），“HR20013预防顺铂类高致吐性化疗引起的恶心和呕吐的随机III期试验（PROFIT研究）”荣登国际肿瘤学顶级期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，简称JCO，影响因子42.1）1。该研究由中山大学肿瘤防治中心张力教授和赵媛媛教授牵头，全国67家研究中心共同参与。研究结果表明，HR20013联合地塞米松（HR20013+DEX）在预防恶心呕吐的疗效不劣于福沙匹坦+帕洛诺司琼＋地塞米松（FAPR+PALO+DEX），并且具有良好的安全性。
PROFIT研究发表于Journal of Clinical Oncology
1.研究背景
化疗相关性恶心呕吐（CINV）是化疗过程中最常见的不良反应之一，不仅使患者对化疗产生恐惧，还会降低治疗依从性，从而影响生存获益。研究表明，以顺铂为代表的高致吐性化疗可使急性呕吐的发生率超过90%，延迟性恶心呕吐的发生率超过50%2,3。目前，国内外指南针对HEC相关CINV的预防，推荐以5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3 RA）和神经激肽受体1拮抗剂（NK-1 RA）为基础的三联/四联方案4。然而，临床上使用的止吐药大多是半衰期较短的药物，需要长期、反复给药，且多药联合使用较为复杂，导致患者依从性下降，用药方案难以执行。因此，如何简化临床用药，提高患者的用药依从性，并一次性全面控制肿瘤患者急性期（化疗后0-24h）、延迟期（化疗后24-120h）甚至是超延迟期（化疗后120-168h）的CINV，仍然是亟待解决的临床问题。
新型复方止吐药HR20013是918博天堂医药自主研发的Ⅰ类新药，由Fosrolapitant和帕洛诺司琼组成。HR20013同时作用于NK-1受体和5-HT3受体双途径抑制呕吐反射，使用简便。临床试验表明，HR20013能够同时覆盖急性期、延迟期以及超延迟期，在每个化疗周期仅需用药一次，即可覆盖近8天的CINV风险期，有望在极大简化用药方案的同时，兼顾安全性、有效性和患者依从性1。因此，该药物在预防HEC相关CINV的有效性和安全性将通过更高级别循证医学证据进行进一步验证。
2.研究设计
PROFIT研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照的III期临床研究（NCT05509634），共入组754例未经化疗的恶性实体瘤患者，其中750例接受药物治疗。患者随机分为两组，在每周期给与顺铂为基础的HEC（顺铂剂量≥60mg/m2，IV，D1，Q3W，共2个周期）前，分别接受研究药物HR20013（D1）或福沙匹坦+帕洛诺司琼（FAPR+PALO；D1）治疗，同时口服地塞米松（DEX；D1-D4），连续观察两个化疗周期1。主要终点是第1个化疗周期总体期（0-120h）完全缓解（CR）率。关键次要终点为第1个化疗周期超延迟期CR率。此外，该研究还评估了患者的生活质量，以对日常生活无影响（NIDL）的患者比例作为评估依据。在基线以及开始使用HEC的24h、120h和168h后分别填写呕吐生活功能量表（FLIE）问卷。NIDL定义为总体FLIE评分>108或恶心/呕吐FLIE评分>54。
3.研究结果
两组患者基线特征具有可比性。HR20013+DEX组和FAPR+PALO+DEX组分别有373例和377例患者接受第1个周期的研究治疗，314例和336例患者接受第2个周期的研究治疗。
CR率
第一周期总体期的CR率分别为77.7% vs 78.2%（差异为-0.9%[95% CI:-6.7，5.0]；单侧P<0.01），显示主要终点达到非劣效性(图1)。同时，该Ⅲ期临床研究数据显示出了HR20013在超延迟期的疗效，无论是第一周期还是第二周期，HR20013超延迟期CR率数值均高于FAPR+PALO（第一周期：90.3% vs 86.5%；第二周期：92.7% vs 87.8%；图1、2)。
图1 第一周期CR率
图2 第二周期CR率
完全保护率与完全控制率
在超延迟期阶段，HR20013+DEX组的完全保护率（CP；无呕吐/无挽救治疗/无显著恶心[视觉模拟量表得分<25mm]）和完全控制率（TC；无呕吐/无挽救治疗/无恶心[视觉模拟量表得分<5mm]）数值上优于对照组，尤其是在第二周期（CP：90.8% vs 86.3%；TC：83.8% vs 78.6%；图3)。
图3 第一周期和第二周期完全保护率与完全控制率
生活质量评估
在第一周期的3个阶段[急性期、延迟期和超延迟期]中，两组的NIDL患者比例在整体域、恶心域和呕吐域大体相当(所有的名义双侧P>0.05；图4)。在第二周期中，与FAPR+PALO+DEX组相比，HR20013+DEX组的整体域延迟期(93.6% vs 87.8%；名义双侧P=0.01)、呕吐域延迟期(95.2% vs 90.8%；名义双侧P=0.03)、整体域超延迟期(96.8% vs 92.9%；名义双侧P=0.03)、恶心域超延迟期(95.9% vs 91.1%；名义双侧P=0.02)NIDL患者比例更高(图5)。
整个研究期间，HR20013+DEX组具有良好的安全性。
图4 第一周期基于FLIE评分的NIDL患者比例图
图5 第二周期基于FLIE评分的NIDL患者比例
4.小结
PROFIT研究是目前首个在接受HEC化疗患者中比较了HR20013+DEX与标准三联疗法（FAPR+PALO+DEX）的随机、双盲、双模拟、III期临床研究。研究结果表明，HR20013+DEX在预防恶心呕吐的疗效不劣于FAPR+PALO+DEX，并且具有良好的安全性。此外，研究还发现HR20013+DEX可能在超延迟期提高临床获益。与FAPR+PALO+DEX相比，HR20013+DEX在接受HEC化疗的患者中显示出改善生活质量的潜力，尤其是在延迟期和超延迟期。
基于在预防HEC相关CINV取得的良好成果，目前HR20013预防成人高度致吐性化疗（HEC）引起的恶心和呕吐适应症上市申请已获国家药品审评中心（CDE）受理，期待早日为我国患者提供全新的恶心呕吐管理方案。
参考文献：
1.Huaqiang Zhou,et al. Randomized, phase III trial of mixed formulation of fosrolapitant and palonosetron (HR20013) in preventing cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2024.
2.中国药学会医院药学专业委员会.化疗所致恶心呕吐的药物防治指南[J].中国医院药学杂志.2022;42(5): 457-473.
3.中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.延迟性恶心呕吐防治中国专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志.2023;28(5): 442-458.
4.中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会,等.中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南(2023版)[J].中华肿瘤杂志.2024;46(06):481-501.