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前言

日前，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，天津市肿瘤医院乳腺内科郝春芳教授团队的一项达尔西利、氟维司群联合吡咯替尼治疗CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合AI经治进展的HR+HER2低表达晚期乳腺癌患者的CDK4/6i跨线研究摘要被ASCO大会收录。初步结果显示6个月无进展生存（PFS）率为55.7%，客观缓解率44.44%，疾病控制率66.67%，显示出良好的疗效和可管理的安全性^[1]。

郝春芳教授团队的CDK4/6i跨线研究被2024 ASCO大会收录

研究背景

CDK4/6抑制剂的跨线治疗是一个具有挑战性的课题。MAINTAIN研究是唯一一个（研究设计时）取得阳性结果的CDK4/6抑制剂跨线研究，属于同时更换CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的探索^[2]。此外，体外研究中显示抗HER2药物、CDK4/6抑制剂联合氟维司群可以协同增强对HER2表达低的细胞系的抑制作用^[3]。因此，本研究尝试评估达尔西利、氟维司群和吡咯替尼治疗CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗进展后的HR阳性、HER2低表达的晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。

研究方法

这项单臂、多中心研究采用贝叶斯最优II期临床试验设计，以事件发生时间为终点^[4]。纳入标准包括年龄超过18岁、既往CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗期间出现疾病进展、晚期阶段最多接受一线化疗而没有内脏危象，未曾使用抗体药物偶联物（ADC）、HR+/HER2低表达（HER2 1+或HER2 2+/ISH-）晚期乳腺癌。符合这些标准的患者将接受口服达尔西利（每天125毫克，每隔三周一次，休药一周）、肌肉注射氟维司群（每四周500毫克）以及口服吡咯替尼（每天320毫克），直至不能耐受或疾病进展。

该研究的主要终点是PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、安全性和生物标志物分析。该研究旨在招募最多30例患者，并在招募了15例患者后进行中期分析，根据总观察时间（TOT）的停止边界（表1）做出继续或停止的决定。

图1 研究设计

研究结果

从2023年5月至11月，共有15例患者参加了该研究。患者的中位年龄为50岁（范围：36-72岁）。其中，有7例（46.7%）有内脏转移，11例（73.3%）曾接受过化疗，12例（80.0%）接受过同类药物A，3例（20%）接受过同类药物B。

患者接受CDK4/6抑制剂治疗的中位持续时间为14个月（95% CI：10.8-20.1）。截至2024年1月24日，有4例患者疾病进展。TOT达到49.50个月，超过了预先确定的22.54个月的停止边界。目前，生存数据是不成熟的。中位随访期为3.20个月（95% CI：2.33-NA），中位PFS尚未达到，6个月PFS率为55.7%。共有9例患者具有疗效评估，客观缓解率为44.44%（4/9），疾病控制率为66.67%（6/9）。

研究结论

初步结果显示该疗法具有一定水平的疗效和可管理的安全性。基于这些发现，该研究将继续招募至30例患者。

表1：贝叶斯最优停止边界：

根据表1，在入组患者数达到15时执行期中分析。当患者总数达到最大样本量30时执行最终分析。表1中的继续/停止（go/no-go）标准为非强制执行标准。

CDK4/6i 耐药后的治疗选择思考

目前国内外指南一致推荐，CDK4/6i联合内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，但一线CDK4/6i治疗失败后尚无标准的免化疗推荐方案。根据报告，从中国临床现状来看，在一线CDK4/6i治疗进展后进行CDK4/6i再挑战约占二线治疗方案的35%，分析其原因可能包括CDK4/6i的可及性较高和临床应用经验较为丰富。然而，从循证医学的角度来看，现有的随机II期研究数据结果并不一致。既往MAINTAIN研究发现^[2]，在既往服用CDK4/6i（87%同类药物B）进展后，跨线再挑战同类药物C联合内分泌治疗可改善PFS（5.29个月 vs. 2.76个月，HR=0.57）；但同为CDK4/6i经治（90.9%同类药物B）失败，之后继续挑战同类药物B联合内分泌治疗的PACE研究^[5]却并未显示PFS获益（4.6个月 vs. 4.8个月，HR=1.11，P=0.62）。PALMIRA研究^[6]也提示在一线同类药物B耐药后，同类药物B维持治疗联合内分泌治疗并不能显著提升PFS（4.2个月 vs. 3.6个月，HR=0.8，P=0.206）。因此，CDK4/6i再挑战的效果存在一定的不确定性，这使得临床医生在选择再挑战方案时面临困惑，某种程度上是一种“没有选择的选择”。

2024 ASCO大会公布postMONARCH研究^[7]显示，同类药物A联合氟维司群较氟维司群单药组可改善患者的PFS（6.0个月 vs. 5.3个月, HR=0.73）, 疾病进展风险降低27%。该研究探讨了既往使用CDK4/6i治疗进展后CDK4/6i再挑战的治疗策略，提供了关于跨线治疗的新证据，但绝对获益仅有0.7个月。

基于LORDSHIPS研究^[8]中达尔西利和吡咯替尼的联合剂量探索和体外研究[3]的发现，2024 ASCO大会公布的郝春芳教授团队的CDK4/6i跨线研究采用先进的贝叶斯最优二期临床试验设计方法，创新性地探索达尔西利、氟维司群联合吡咯替尼治疗CDK4/6i联合AI经治进展的HR+ HER2低表达的晚期乳腺癌患者的疗效与安全性，期中分析的6个月PFS率为55.7%，疗效和安全性初步得到验证。

拓展阅读贝叶斯最优二期临床试验设计：

优势：贝叶斯方法提供了一种适应性方法，允许在试验过程中根据获得的数据进行调整。它整合先验知识，优化设计，平衡功效和资源，并允许早期终止。它为监管和定价决策提供了支持，并可改善患者结果。

劣势：实施贝叶斯设计可能需要更复杂的规划和分析技能。先验选择可能具有主观性，并且可能需要更多计算资源。

参考文献：

1. Hao C, Shi J, Zhang J, Meng W. Efficacy and safety of dalpiciclib, fulvestrant, and pyrotinib in HR+ HER2-low advanced breast cancer following cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors and aromatase inhibitors (AIs): A Bayesian optimal phase II trial. JCO 2024; 42: e13056–e13056.

2. Kalinsky K, et al. A Randomized, Phase II Trial of Fulvestrant or Exemestane With or Without Ribociclib After Progression on Anti-Estrogen Therapy Plus Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition (CDK 4/6i) in Patients (Pts) With Unresectable or Hormone Receptor–Positive (HR+), HER2-Negative Metastatic Breast Cancer (MBC): MAINTAIN Trial. J Clin Oncol. 2022;40(17 suppl):LBA1004-LBA.

3. Viganò L, Locatelli A, Ulisse A, et al. Modulation of the Estrogen/erbB2 Receptors Cross-talk by CDK4/6 Inhibition Triggers Sustained Senescence in Estrogen Receptor- and ErbB2-positive Breast Cancer. Clin Cancer Res 2022; 28: 2167–79.

4. Zhou, H., Chen, C., Sun, L., & Yuan, Y. (2020). Bayesian optimal phase II clinical trial design with time-to-event endpoint. Pharmaceutical Statistics, 19: 776-786

5. Mayer EL, et al. Palbociclib After CDK4/6i and Endocrine Therapy (PACE): A Randomized Phase II Study of Fulvestrant, Palbociclib, and Avelumab for Endocrine Pre-Treated ER+/HER2– Metastatic Breast Cancer. Presented at SABCS 2022. December 6–10, 2022. Abstract GS3-06.

6. MAntonio Llombart-Cussac, et al. Second-line endocrine therapy (ET) with or without palbociclib (P) maintenance in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR[+])/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2[-]) advanced breast cancer (ABC): PALMIRA trial. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1001).

7. Kalinsky K, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. ASCO 2024. Abstract # LBA1001.

8. Zhang J, Meng Y, Wang B, et al. Dalpiciclib Combined With Pyrotinib and Letrozole in Women With HER2-Positive, Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer (LORDSHIPS): A Phase Ib Study. Front Oncol 2022; 12: 775081.

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