2023-06-25
当地时间6月23日，第83届美国糖尿病协会（ADA）科学年会在美国圣迭戈举行。作为糖尿病领域顶级学术盛宴之一，来自世界各地的众多专家学者齐聚探讨糖尿病新研究和治疗进展。918博天堂医药在糖尿病领域布局多年，已有创新药恒格列净获批上市。此次大会，公司两款在研创新药——新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）和GLP-1/GIP双受体激动剂（HRS9531）最新研究成果精彩亮相。
这两项研究均为随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）的I期研究，在健康受试者中观察两种药物的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD），整体表现令人鼓舞。以下是两款创新药的最新研究结果。
新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）：
SAD和MAD均具有可接受的安全性和良好PK/PD，且受试者体重明显下降[1]
背景：HRS-7535是一种新型口服小分子GLP-1RA。临床前研究发现，在无严格限食的情况下，HRS-7535可明显改善葡萄糖耐量，促进胰岛素分泌，减少摄食量。本研究旨在健康受试者中评估SAD和MAD的HRS-7535的安全性、耐受性、PK和PD（NCT05347758）。
方法：研究纳入年龄18~55岁、体重指数（BMI）19.0~28.0 kg/m2，糖化血红蛋白（HbA1c）<6.2%的明显健康成人。在SAD中，健康受试者随机（6:2）接受HRS-7535（15mg、60mg和120mg）或安慰剂治疗。在MAD中，健康受试者随机（18:6）接受每日HRS-7535[120mg（30/60/90/120mg滴定方案）]或匹配的安慰剂治疗4周。
结果：参与SAD和MAD的受试者各有24例。两组中治疗期间出现的不良事件（TEAE）均为轻度。PK大致成比例。在SAD中，HRS-7535给药范围内的中位达峰时间（Tmax）为5.98~5.99h，末端清除半衰期（t1/2）为5.28~9.08h。在MAD中，第28天时HRS-7535给药范围内的中位Tmax为5.98~10.98h，几何平均t1/2为6.48~8.42h。在MAD中，使用HRS-7535的受试者第29天时的体重自基线平均下降4.38 kg。
结论：无论SAD还是MAD，HRS-7535均具有可接受的安全性和良好的PK/PD；此外，在健康受试者中还可观察到体重明显下降。这些发现支持HRS-7535在代谢综合征患者中的进一步临床探索。
GLP-1/GIP双受体激动剂（HRS9531）：
耐受性良好，明显降低血糖和体重[2]
背景：越来越多的证据表明，GLP-1/GIP双受体激动剂能够显著控制血糖并减轻体重。本研究旨在健康受试者中观察GLP-1/GIP双受体激动剂（HRS9531）的安全性、耐受性、PK和PD（NCT05152277）。
方法：在SAD中，健康受试者随机（4:1）接受皮下注射HRS9531（0.1mg、0.3mg、0.9mg、2.7mg、5.4mg和8.1mg）或安慰剂治疗。在MAD中，健康受试者随机（4:1）接受HRS9531 [0.9 mg、2.7 mg和5.4 mg（2.7/2.7/4.0/5.4mg滴定）]或安慰剂治疗，每周1次，持续4周。两组的主要终点均为安全性和耐受性。
结果：分别有60例和30例受试者被纳入SAD和MAD。不良事件均为轻度到中度（大多数为轻度），未发生严重低血糖或其他严重事件。在0.9~8.1 mg剂量范围内，HRS9531的药物暴露与剂量成比例。SAD的中位Tmax和平均t1/2分别为48~72 h和156~182 h，MAD在第4次给药后的中位Tmax和平均t1/2分别为48~72 h和169~192 h。在单次和多次给药后，空腹血糖（FPG）水平均呈剂量依赖性下降。在MAD中，与安慰剂相比，第23天时口服葡萄糖耐量试验（OGTT）0~2 h葡萄糖曲线下面积（AUC）呈剂量依赖性下降。在SAD中，体重下降呈剂量依赖性，8.1mg组第8天时平均最大减重幅度为3.8kg（4.9%）。在MAD中，0.9~5.4mg组第29天时（治疗4周后）的平均减重幅度范围为4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg组第36天时的减重幅度最大（8.0 kg，10.0%）。
结论：HRS9531耐受性良好，能明显降低血糖和体重。这些数据支持HRS9531治疗代谢相关疾病（如T2DM和肥胖）的进一步临床开发。
本次HRS-7535、HRS9531在ADA年会上展示的最新研究结果令人鼓舞，期待二者未来有更多数据发布，为GLP-1RA、GLP-1/GIP双受体激动剂在代谢相关疾病防治中的应用积累更多中国人群数据。
作为一家创新型国际化制药企业，918博天堂医药聚焦抗肿瘤、手术用药、自身免疫疾病、代谢性疾病、心血管疾病等领域进行新药研发，形成了具有竞争力的研发管线布局。目前公司已有瑞维鲁胺、卡瑞利珠单抗等12个自研创新药和一款引进创新药在国内上市，另有80多个自主创新产品正在临床开发，260多项临床试验在国内外开展。
在内分泌代谢领域，918博天堂医药近年来不断探索创新。2021年底，创新药恒格列净（瑞沁️®）获批上市，这是918博天堂医药在糖尿病领域上市的第一个1类创新药，也是中国首个自主研发的SGLT2抑制剂，于2023年正式纳入医保目录。目前，公司在代谢性疾病领域有多款产品在研，其中有3款处于上市申报阶段。
未来的发展中，918博天堂医药将继续立足民生需求，争分夺秒推进创新药研发，力争研制出更多的新药好药，服务健康中国，惠及全球患者。
参考文献：
1. http://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/page.php?page=IntHtml&project=ADA23&id=20012.http://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/page.php?page=IntHtml&project=ADA23&id=789